SAR FLAVONOID

SAR FLAVONOID (Structure activity relationship of flavonoid)

•Apasih flavonoid itu?

Flavonoid adalah sekelompok senyawa alami dengan struktur fenolik variabel dan ditemukan pada tumbuhan. Pada tahun 1930 zat baru diisolasi dari jeruk. Pada saat itu diyakini sebagai anggota kelas vitamin baru dan ditetapkan sebagai vitamin P. Kemudian menjadi jelas bahwa zat ini adalah flavonoid (rutin) dan hingga sekarang lebih dari 4000 varietas flavonoid telah diidentifikasi

Flavonoid kimiawi didasarkan pada kerangka lima belas karbon yang terdiri dari dua cincin benzena (A dan B seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1 ) yang dihubungkan melalui cincin piran heterosiklik (C). Mereka dapat dibagi menjadi berbagai kelas seperti flavon (misalnya, flavon, apigenin, dan luteolin), flavonol (misalnya, quercetin, kaempferol, myricetin, dan fisetin), flavanon (misalnya, flavanone, hesperetin, dan naringenin), dan orang lain. Struktur umum mereka ditunjukkan pada Tabel 1 . Berbagai kelas flavonoid berbeda dalam tingkat oksidasi dan pola substitusi cincin C, sedangkan senyawa individu dalam satu kelas berbeda dalam pola substitusi cincin A dan B 

Flavonoid terjadi sebagai aglikon, glikosida, dan turunan termetilasi. Struktur flavonoid dasarnya adalah aglikon (Gambar 1 ). Cincin beranggota enam yang dipadatkan dengan cincin benzena adalah α- piron (flavonol dan flavanon) atau dihidroderivatifnya (flavonol dan flavanon). Posisi substituen benzenoid membagi golongan flavonoid menjadi flavonoid (2 posisi) dan isoflavonoid (3 posisi). Flavonol berbeda dari flavanon dengan gugus hidroksil pada posisi 3 dan ikatan rangkap C2-C3 [ 40]. Flavonoid sering terhidroksilasi pada posisi 3, 5, 7, 2, 3 ′, 4 ′, dan 5 ′. Metil eter dan asetil ester dari gugus alkohol diketahui terjadi di alam. Ketika glikosida terbentuk, hubungan glikosidik biasanya terletak di posisi 3 atau 7 dan karbohidrat dapat berupa L-rhamnose, D-glukosa, glukorhamnosa, galaktosa, atau arabinosa

•Bagaimana klasifikasi flavonoid?

Klasifikasi Flavonoid dan Strukturnya 

1.Flavon

Flavon merupakan flavonoid yang sering ditemukan pada daun, buah dan bunga dalam bentuk glukosida. Beberapa contoh senyawa flavon adalah : apigenin, luteolin, luteolin-7-glukosida, akatekin, dan baicalin (Cushnie and Lamb, 2005). Struktur flavon sendiri terdiri dari ikatan rangkap antara posisi 2′dan 3′, serta memiliki keton pada posisi 4. Sebagian besar flavon memiliki gugus hidroksil pada posisi 5. Tanaman yang banyak mengandung flavon diantaranya adalah seledri, kamomil, daun mint, dan ginkgo biloba (Panche et al., 2016).

2. Flavonol

Flavonol merupakan flavonoid dengan gugus keton. Senyawa flavonol diantaranya adalah kuersetin, mirisetin, fisetin, galangin, morin, rutin, dan robinetin (Cushnie and Lamb, 2005). Perbedaan antara flavonol dengan flavon terdapat pada gugus di posisi 3 pada cincin C yang memungkinkan terjadinya glikosilasi.Aktivitas farmakologi yang dimiliki flavonol adalah antioksidan. Gugus aromatic cincin B merupakan gugus yang bertanggung jawab atas aktivitas flavonol karena ikatan rangkap konjugasi pada nomor 2′ dan 3′ memiliki kemampuan untuk perpindahan elektron dari cincin B menuju radikal bebas dan memecah radikal bebas (Makris et al., 2006). Tanaman yang  

banyak mengandung flavonol adalah: tomat, apel, anggur, bawang, beri dan lain lain (Panche et al., 2016).

3. Flavanon

Flavanon merupakan flavonoid yang paling banyak terdapat pada famili Compositae, Leguminosae dan Rutaceae. Senyawa itu terdapat pada akar, batang, bunga, buah, biji, dan rizoma (Brodowska, 2017). Senyawa flavanol diantaranya adalah naringin, naringenin, ponkiretin, pinocembrin, dan lonchocarpol A (Cushnie and Lamb, 2005). Ciri dari flavanon ini adalah cincin C yang saturasi, memiliki ikatan rangkap diantara posisi 2 dan 3 dan ini yang membedakan dengan flavon. Tumbuhan yang banyak mengandung flanavon adalah jeruk, anggur dan lemon (Panche et al., 2016). Aktivitas farmakologi flavanone adalah antioksidan dan antiinflamasi. Sebagai antioksidan flavanone berperan dalam memecah radikal bebas oleh gugus OH sedangkan pada antiinflamasi flavanone menginhibisi pembentukan sitokin pro-inflamasi pada makrofaga, mengurangi produksi nitrat dan nitrit yang menjadi indikator proses inflamasi (Bodet et al., 2008; Inês Amaro et al., 2009).

4. Flavanol

Flavanol atau disebut juga katekin, merupakan derivat dari flavanone dengan penambahan gugus hidroksi. Perbedaan yang mencolok yaitu tidak adanya ikatan rangkap pada posisi 2 dan 3 serta gugus hidroksi yang selalu menempel di posisi 3 pada cincin C (Panche et al., 2016). Flavanol banyak ditemukan pada tumbuhan seperti teh, kiwi, apel, kokoa, dan anggur merah. Mengkonsumsi flavanol sebanyak 176-185mg terbukti menstimulasi kadar nitrit oksida pada darah perokok dengan mekanisme meningkatkan dilatasi pembuluh darah. Senyawa flavanol diantaranya adalah katekin, epikatekin, dan galokatekin yang dapat dibagi lagi menjadi turunan yang lebih kompleks (Brodowska, 2017).

5. Antosianidin

Merupakan pigmen yang bertanggung jawab terhadap warna pada tumbuhan. Antosianidin ini banyak ditemukan pada kokoa, sereal, kacang-kacangan, madu, teh dan beri-berian (Brodowska, 2017; Panche et al., 2016). Antosianidin yang umum ditemukan adalah aglikon dengan struktur dasarnya flavylium. Senyawa yang paling banyak ditemukan adalah cyanidin, pelargonidin, delphinidin, malvidin, petunidin, dan peonidin (Brodowska, 2017). Akvitas farmakologi antosianidin berperan penting pada penyakit kardiovaskular dengan mekanisme menekan ekspresi pada vascular endotheliat growth factor (VEGF), mengaktivasi protein kinase p38 mitogen dan kinase pada c-Jun N-terminal(JNK) (Oak et al., 2006).

6. Kalkon

Merupakan flavonoid yang unik karena dibedakan dengan tidak adanya cincin aromatik C yang merupakan basis rangka dari flavonoid itu sendiri. Senyawa kalkon diantaranya adalah phloridzin, arbutin, phloretin, dan chlarconaringenin (Panche  

etal., 2016). Aktivitas farmakologi yang telah diteliti Hatti et al. (2009) menunjukan potensi sebagai steroid-genesis modulator pada enzim 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (HSD), dan 17β-HSD. Umumnya kalkon ditemukan pada tumbuhan  

seperti tomat, stroberi, pir, beri-berian dan gandum (Panche et al., 2016).

•Bagaimana aktivitas dari flavonoid?

Aktivitas Biologi Flavonoid

1. Aktivitas Antioksidan

Flavonoid memiliki banyak sifat biokimia, tetapi sifat terbaik yang dijelaskan dari hampir setiap kelompok flavonoid adalah kemampuannya untuk bertindak sebagai antioksidan. Aktivitas antioksidan flavonoid tergantung pada susunan gugus fungsi di sekitar struktur inti. Konfigurasi, substitusi, dan jumlah gugus hidroksil secara substansial mempengaruhi beberapa mekanisme aktivitas antioksidan seperti pemulungan radikal dan kemampuan chelation ion logam. Konfigurasi hidroksil cincin B adalah penentu yang paling signifikan dari pembersihan ROS dan RNS karena ia menyumbangkan hidrogen dan elektron ke radikal hidroksil, peroksil, dan peroksinitrit, menstabilkan mereka dan menimbulkan radikal flavonoid yang relatif stabil.

Mekanisme aksi antioksidan dapat mencakup (1) penekanan pembentukan ROS baik dengan penghambatan enzim atau dengan mengkelat elemen jejak yang terlibat dalam pembentukan radikal bebas; (2) membersihkan ROS; dan (3) peningkatan regulasi atau perlindungan pertahanan antioksidan. Tindakan flavonoid melibatkan sebagian besar mekanisme yang disebutkan di atas. Beberapa efek yang dimediasi oleh mereka mungkin merupakan hasil gabungan dari aktivitas pembersihan radikal dan interaksi dengan fungsi enzim. Flavonoid menghambat enzim yang terlibat dalam pembentukan ROS, yaitu mikrosomal monooksigenase, glutathione S-transferase, mitokondria suksinoksidase, NADH oksidase, dan sebagainya.

Peroksidasi lipid adalah konsekuensi umum dari stres oksidatif. Flavonoid melindungi lipid dari kerusakan oksidatif dengan berbagai mekanisme. Ion logam bebas meningkatkan pembentukan ROS dengan mereduksi hidrogen peroksida dengan pembentukan radikal hidroksil yang sangat reaktif. Karena potensi redoksnya yang lebih rendah, flavonoid (Fl-OH) secara termodinamika mampu mereduksi radikal bebas yang sangat mengoksidasi (potensial redoks dalam kisaran 2,13–1,0 V) seperti superoksida, peroksil, alkoksil, dan radikal hidroksil dengan sumbangan atom hidrogen (Gambar 4) (a) ). Karena kemampuannya untuk mengkelat ion logam (besi, tembaga, dll.), Flavonoid juga menghambat pembentukan radikal bebas. Quercetin khususnya dikenal karena sifat pengkhelat besi dan penstabil zat besi. Jejak logam mengikat pada posisi tertentu dari cincin yang berbeda dari struktur flavonoid. Situs pengikatan ditunjukkan pada Gambar 4 (b) .

                              Gambar 4. (a) 

                                 Gambar 4. (b)

Struktur A 3 ', 4′-katekol di cincin B dengan kuat meningkatkan penghambatan peroksidasi lipid. Sifat flavonoid ini membuatnya menjadi pemulung radikal peroksil, superoksida, dan peroksinitrit paling efektif. Epicatechin dan rutin adalah pemulung radikal yang kuat dan penghambat peroksidasi lipid in vitro. Karena oksidasi pada cincin B flavonoid yang memiliki gugus katekol, terbentuk radikal ortosemiquinon yang cukup stabil yang merupakan pemulung kuat. Flavon yang kekurangan sistem katekol pada oksidasi menyebabkan pembentukan radikal yang tidak stabil menunjukkan potensi pemulungan yang lemah. Literatur menunjukkan bahwa flavonoid yang memiliki ikatan 2-3 tak jenuh dalam konjugasi dengan fungsi 4-okso adalah antioksidan yang lebih kuat daripada flavonoid yang tidak memiliki satu atau kedua fitur tersebut. Konjugasi antara cincin A dan B memungkinkan efek resonansi inti aromatik yang memberikan stabilitas pada radikal flavonoid. Pemulungan radikal bebas oleh flavonoid diperkuat oleh keberadaan kedua elemen selain fitur struktural lainnya.

Heterosiklus flavonoid berkontribusi pada aktivitas antioksidan dengan memungkinkan terjadinya konjugasi antara cincin aromatik dan keberadaan 3-OH bebas. Penghapusan 3-OH membatalkan coplanarity dan konjugasi yang mengganggu kemampuan pemulungan. Diusulkan bahwa gugus OH cincin B membentuk ikatan hidrogen dengan 3-OH, menyelaraskan cincin B dengan heterosiklik dan cincin A. Karena ikatan hidrogen intramolekul ini, pengaruh 3-OH ditingkatkan dengan adanya 3 ′, 4′-catechol, menjelaskan aktivitas antioksidan kuat dari flavan-3-ols dan flavon-3-ols yang memiliki yang terakhir. fitur. Umumnya O-metilasi gugus hidroksil flavonoid menurunkan kapasitas pemulungan radikal mereka.

Keberadaan, posisi, struktur, dan jumlah keseluruhan gugus gula dalam flavonoid (flavonoid glikosida) berperan penting dalam aktivitas antioksidan. Aglikon adalah antioksidan yang lebih kuat daripada glikosida yang sesuai. Ada laporan bahwa sifat antioksidan glikosida flavonol dari teh menurun seiring dengan meningkatnya jumlah gugus glikosidik. Meskipun glikosida biasanya merupakan antioksidan yang lebih lemah daripada aglikon, ketersediaan hayati terkadang ditingkatkan oleh bagian glukosa. Dalam makanan, gugus glikosidik flavonoid paling sering terjadi pada posisi 3 atau 7. Peningkatan derajat polimerisasi meningkatkan efektivitas prosianidin melawan berbagai spesies radikal. Dimer dan pemangkas Procyanidin lebih efektif daripada flavonoid monomerik melawan anion superoksida. Tetramer menunjukkan aktivitas yang lebih besar terhadap oksidasi yang dimediasi peroksinitrit dan superoksida daripada trimer, sementara heptamer dan heksamer menunjukkan sifat pemulungan superoksida yang jauh lebih besar daripada trimer dan tetramer.

2. Aktivitas Hepatoprotektif

Beberapa flavonoid seperti katekin, apigenin, quercetin, naringenin, rutin, dan venoruton dilaporkan untuk aktivitas hapatoprotektif mereka. Berbagai penyakit kronis seperti diabetes dapat menyebabkan perkembangan manifestasi klinis hati. Ekspresi subunit katalitik glutamat-sistein ligase (Gclc), glutathione, dan ROS dilaporkan menurun pada hati tikus diabetes. Antosianin semakin menarik perhatian karena efek pencegahannya terhadap berbagai penyakit. Zhu et al. menunjukkan bahwa antosianin cyanidin-3-O- β-glucoside (C3G) meningkatkan ekspresi Gclc hati dengan meningkatkan level cAMP untuk mengaktifkan protein kinase A (PKA), yang pada gilirannya mengatur fosforilasi protein pengikat elemen respons cAMP (CREB) untuk meningkatkan pengikatan CREB-DNA dan meningkatkan transkripsi Gclc. Peningkatan ekspresi Gclc menghasilkan penurunan level ROS hati dan pensinyalan proapoptosis. Selain itu, pengobatan C3G menurunkan peroksidasi lipid hati, menghambat pelepasan sitokin proinflamasi, dan melindungi terhadap perkembangan steatosis hati.

Silymarin merupakan flavonoid yang memiliki tiga komponen struktur yaitu silibinin, silydianine, dan silychristine yang diekstrak dari biji dan buah milk thistle Silybum marianum (Compositae). Silymarin telah dilaporkan untuk merangsang aktivitas enzimatik RNA polimerase 1 yang bergantung pada DNA dan biosintesis RNA dan protein berikutnya, menghasilkan biosintesis DNA dan proliferasi sel yang mengarah ke regenerasi hati hanya pada hati yang rusak. Silymarin meningkatkan hepatosit yang berkembang biak sebagai respons terhadap FB1 (Fumonisin B1, mikotoksin yang diproduksi oleh Fusarium verticillioides) menginduksi kematian sel tanpa modulasi proliferasi sel dalam hati normal. Sifat farmakologis silymarin melibatkan regulasi permeabilitas dan integritas membran sel, penghambatan leukotrien, pemulungan ROS, penekanan aktivitas NF- κ B, depresi protein kinase, dan produksi kolagen. Silymarin memiliki aplikasi klinis dalam pengobatan sirosis, cedera iskemik, dan hepatitis toksik yang disebabkan oleh berbagai racun seperti asetaminofen, dan jamur beracun.

Aktivitas hepatoprotektif diamati pada flavonoid yang diisolasi dari Laggera alata terhadap cedera yang diinduksi oleh karbon-tetraklorida (CCl 4 -) pada hepatosit tikus neonatal primer dan pada tikus dengan kerusakan hati. Flavonoid pada kisaran konsentrasi 1-100  μ g / mL kelangsungan hidup ditingkatkan sel dan kebocoran seluler menghambat hepatosit aspartat aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT) yang disebabkan oleh CCl 4. Demikian pula pada in vivopercobaan flavonoid pada 50, 100, dan 200 mg / kg dosis oral secara signifikan mengurangi kadar AST, ALT, protein total, dan albumin dalam serum dan kadar asam hidroksiprolin dan asam sialat di hati. Pemeriksaan histopatologi juga mengungkapkan perbaikan hati yang rusak dengan pengobatan flavonoid.

Beberapa penelitian klinis telah menunjukkan khasiat dan keamanan flavonoid dalam pengobatan disfungsi hepatobilier dan keluhan pencernaan, seperti sensasi kenyang, kehilangan nafsu makan, mual, dan nyeri perut. Flavonoid Equisetum arvense serta hirustrin dan avicularin yang diisolasi dari beberapa sumber lain dilaporkan memberikan perlindungan terhadap hepatotoksisitas yang diinduksi secara kimia dalam sel HepG2.

3. Aktivitas Antibakteri

Flavonoid diketahui disintesis oleh tanaman sebagai respons terhadap infeksi mikroba; Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa mereka telah ditemukan secara in vitro sebagai zat antimikroba yang efektif melawan beragam mikroorganisme. Ekstrak tumbuhan kaya flavonoid dari spesies yang berbeda telah dilaporkan memiliki aktivitas antibakteri. Beberapa flavonoid termasuk apigenin, galangin, flavon dan flavonol glikosida, isoflavon, flavanon, dan chalcones telah terbukti memiliki aktivitas antibakteri yang kuat.

Flavonoid antibakteri mungkin memiliki beberapa target seluler, bukan satu situs aksi tertentu. Salah satu aksi molekuler mereka adalah membentuk kompleks dengan protein melalui gaya nonspesifik seperti ikatan hidrogen dan efek hidrofobik, serta dengan pembentukan ikatan kovalen. Jadi, cara kerja antimikroba mereka mungkin terkait dengan kemampuannya untuk menonaktifkan adhesin mikroba, enzim, protein transpor selubung sel, dan sebagainya. Flavonoid lipofilik juga dapat mengganggu membran mikroba.

Katekin, bentuk paling tereduksi dari unit C3 dalam senyawa flavonoid, telah diteliti secara ekstensif karena aktivitas antimikroba mereka. Senyawa ini dilaporkan untuk aktivitas antibakteri in vitro terhadap Vibrio cholerae , Streptococcus mutans , Shigella , dan bakteri lain. Katekin telah terbukti menonaktifkan toksin kolera di Vibrio cholera dan menghambat glukosiltransferase bakteri yang terisolasi di S. mutans, mungkin karena aktivitas kompleks. Robinetin, myricetin, dan (-) - epigallocatechin diketahui menghambat sintesis DNA diProteus vulgaris. Mori dkk. mengemukakan bahwa cincin B dari flavonoid dapat menginterkalasi atau membentuk ikatan hidrogen dengan penumpukan basa asam nukleat dan selanjutnya menyebabkan penghambatan sintesis DNA dan RNA pada bakteri. Studi lain menunjukkan aktivitas penghambatan quercetin, apigenin, dan 3,6,7,3 ′, 4′-pentahydroxyflavone melawan Escherichia coli DNA gyrase.

Naringenin dan sophoraflavanone G memiliki aktivitas antibakteri yang intensif melawan methicilline resistant Staphylococcus aureus (MRSA) dan streptococci. Perubahan fluiditas membran di daerah hidrofilik dan hidrofobik dapat dikaitkan dengan efek ini yang menunjukkan bahwa flavonoid ini mungkin mengurangi fluiditas lapisan luar dan dalam membran. Korelasi antara aktivitas antibakteri dan interferensi membran mendukung teori bahwa flavonoid dapat menunjukkan aktivitas antibakteri dengan mengurangi fluiditas membran sel bakteri. 5,7-dihidroksilasi pada cincin A dan 2 ′, 4′-atau 2 ′, 6′-dihidroksilasi dari cincin B dalam struktur flavanon penting untuk aktivitas anti-MRSA. Gugus hidroksil pada posisi 5 dalam flavanon dan flavon penting untuk aktivitasnya melawan MRSA. Substitusi dengan rantai C8 dan C10 juga dapat meningkatkan aktivitas antistaphylococcal dari flavonoid yang termasuk dalam kelas flavan-3-ol. Osawa dkk. telah menunjukkan bahwa 5-hidroksiflavanon dan 5-hidroksiisoflavanon dengan satu, dua, atau tiga gugus hidroksil tambahan pada posisi 7, 2 'dan 4' menghambat pertumbuhan S. mutans dan Streptococcus sobrinus.

Haraguchi dan rekan mempelajari aktivitas antibakteri dari dua flavonoid, licochalcones A dan C, diisolasi dari akar Glycyrrhiza inflata terhadap S. aureus dan Micrococcus luteus. Mereka mengamati bahwa licochalcone A menghambat penggabungan prekursor radioaktif ke dalam makromolekul (DNA, RNA, dan protein). Aktivitas ini mirip dengan cara kerja antibiotik yang menghambat rantai pernapasan, karena energi dibutuhkan untuk pengambilan aktif berbagai metabolit serta untuk biosintesis makromolekul. Setelah penelitian lebih lanjut disarankan bahwa situs penghambatan flavonoid ini adalah antara CoQ dan sitokrom dalam rantai transpor elektron pernapasan bakteri. Ada banyak contoh yang mendukung kehebatan fitokonstituen yang berasal dari tanaman yang dapat dimakan dan obat sebagai agen antibakteri yang kuat.

4. Aktivitas Anti-Peradangan

Peradangan adalah proses biologis normal sebagai respons terhadap cedera jaringan, infeksi patogen mikroba, dan iritasi kimiawi. Peradangan diawali dengan migrasi sel imun dari pembuluh darah dan pelepasan mediator di lokasi kerusakan. Proses ini diikuti dengan perekrutan sel inflamasi, pelepasan ROS, RNS, dan sitokin proinflamasi untuk menghilangkan patogen asing, dan memperbaiki jaringan yang terluka. Secara umum, peradangan normal terjadi dengan cepat dan sembuh sendiri, tetapi resolusi yang menyimpang dan peradangan yang berkepanjangan menyebabkan berbagai gangguan kronis.

Sistem kekebalan dapat dimodifikasi dengan diet, agen farmakologis, polutan lingkungan, dan bahan kimia makanan alami. Anggota flavonoid tertentu secara signifikan mempengaruhi fungsi sistem kekebalan dan sel inflamasi. Sejumlah flavonoid seperti hesperidin, apigenin, luteolin, dan quercetin dilaporkan memiliki efek antiinflamasi dan analgesik. Flavonoid dapat mempengaruhi secara spesifik fungsi sistem enzim yang secara kritis terlibat dalam pembentukan proses inflamasi, terutama protein kinase tirosin dan serin-treonin. Penghambatan kinase disebabkan oleh pengikatan kompetitif flavonoid dengan ATP di situs katalitik pada enzim. Enzim ini terlibat dalam transduksi sinyal dan proses aktivasi sel yang melibatkan sel-sel sistem kekebalan. Telah dilaporkan bahwa flavonoid mampu menghambat ekspresi isoform sintase oksida nitrat yang diinduksi, siklooksigenase, dan lipooksigenase, yang bertanggung jawab untuk produksi sejumlah besar oksida nitrat, prostanoid, leukotrien, dan mediator lain dari proses inflamasi tersebut. sebagai sitokin, kemokin, atau molekul adhesi. Flavonoid juga menghambat fosfodiesterase yang terlibat dalam aktivasi sel. Sebagian besar efek antiinflamasi flavonoid ada pada biosintesis protein sitokin yang memediasi adhesi leukosit yang bersirkulasi ke tempat cedera. Flavonoid tertentu adalah penghambat kuat produksi prostaglandin, sekelompok molekul pensinyalan proinflamasi yang kuat.

Pembalikan perubahan inflamasi yang diinduksi karagenan telah diamati dengan pengobatan silymarin. Telah ditemukan bahwa quercetin menghambat sekresi imunoglobulin yang dirangsang mitogen dari IgG, IgM, dan IgA isotipe in vitro. Beberapa flavonoid dilaporkan menghambat adhesi, agregasi, dan sekresi platelet secara signifikan pada konsentrasi 1–10 mM. Efek flavonoid pada trombosit telah dikaitkan dengan penghambatan metabolisme asam arakidonat oleh karbon monoksida. Sebagai alternatif, flavonoid tertentu adalah penghambat kuat fosfodiesterase AMP siklik, dan ini mungkin menjelaskan kemampuannya dalam menghambat fungsi trombosit.

5. Aktivitas Antikanker

Faktor pola makan memainkan peran penting dalam pencegahan kanker. Buah dan sayuran yang memiliki flavonoid telah dilaporkan sebagai agen kemopreventif kanker. Konsumsi bawang merah dan / atau apel, dua sumber utama flavonol quercetin, berbanding terbalik dengan kejadian kanker prostat, paru-paru, perut, dan payudara. Selain itu, peminum anggur tingkat sedang juga tampaknya memiliki risiko lebih rendah untuk terkena kanker paru-paru, endometrium, esofagus, lambung, dan usus besar. Hubungan kritis antara asupan buah dan sayur dengan pencegahan kanker telah didokumentasikan secara menyeluruh. Telah disarankan bahwa manfaat kesehatan masyarakat yang utama dapat dicapai dengan meningkatkan konsumsi makanan ini.

Beberapa mekanisme telah diusulkan untuk efek flavonoid pada tahap inisiasi dan promosi karsinogenisitas termasuk pengaruh pada perkembangan dan aktivitas hormonal. Mekanisme molekuler utama dari aksi flavonoid diberikan sebagai berikut:

(1) penurunan regulasi protein p53 mutan,

(2) penangkapan siklus sel,

(3) penghambatan tirosin kinase,

(4) penghambatan protein kejutan panas,

(5) kapasitas pengikatan reseptor estrogen,

(6) penghambatan ekspresi protein Ras.

Mutasi p53 adalah salah satu kelainan genetik yang paling umum pada kanker manusia. Penghambatan ekspresi p53 dapat menyebabkan penangkapan sel kanker dalam fase G2-M dari siklus sel. Flavonoid ditemukan untuk menurunkan ekspresi mutan protein p53 ke tingkat yang hampir tidak terdeteksi dalam garis sel kanker payudara manusia. Tirosin kinase adalah keluarga protein yang terletak di dalam atau dekat membran sel yang terlibat dalam transduksi sinyal faktor pertumbuhan ke nukleus. Ekspresi mereka dianggap terlibat dalam onkogenesis melalui kemampuan untuk menggantikan kontrol pertumbuhan regulasi normal. Obat yang menghambat aktivitas tirosin kinase dianggap sebagai agen antitumor yang mungkin tanpa efek samping sitotoksik seperti yang terlihat pada kemoterapi konvensional. Quercetin adalah senyawa penghambat tirosin kinase pertama yang diuji dalam percobaan fase I manusia. Protein kejutan panas membentuk kompleks dengan mutan p53, yang memungkinkan sel tumor melewati mekanisme normal penangkapan siklus sel. Protein heat shock juga memungkinkan peningkatan kelangsungan hidup sel kanker di bawah tekanan tubuh yang berbeda. Flavonoid diketahui menghambat produksi heat shock protein di beberapa jalur sel ganas, termasuk kanker payudara, leukemia, dan kanker usus besar.

Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa flavanol epigallocatechin-3-gallate menghambat aktivitas sintase asam lemak (FAS) dan lipogenesis dalam sel kanker prostat, sebuah efek yang sangat terkait dengan penghentian pertumbuhan dan kematian sel. Berbeda dengan kebanyakan jaringan normal, ekspresi FAS meningkat tajam pada berbagai jenis kanker pada manusia. Peningkatan regulasi FAS terjadi pada awal perkembangan tumor dan selanjutnya ditingkatkan pada tumor yang lebih lanjut.

Quercetin diketahui menghasilkan penangkapan siklus sel dalam sel limfoid yang berkembang biak. Selain aktivitas antineoplastiknya, quercetin memberikan efek penghambatan pertumbuhan pada beberapa jalur sel tumor ganas in vitro . Ini termasuk sel leukemia P-388, sel kanker lambung (HGC-27, NUGC-2, NKN-7, dan MKN-28), sel kanker usus besar (COLON 320 DM), sel kanker payudara manusia, sel skuamosa manusia dan gliosarkoma, dan sel kanker ovarium. Markaverich dkk. mengusulkan bahwa penghambatan pertumbuhan sel tumor oleh quercetin mungkin karena interaksinya dengan situs pengikatan estrogen tipe II nuklir (EBS). Telah dibuktikan secara eksperimental bahwa peningkatan transduksi sinyal dalam sel kanker payudara manusia secara nyata berkurang oleh quercetin yang bertindak sebagai agen antiproliferatif.

Barnes telah secara ekstensif meninjau efek antikanker genistein pada model in vitro dan in vivo . Dalam sebuah studi untuk menentukan efek isoflavon genistein, daidzein, dan biochanin A pada karsinogenesis mammae, genistein ditemukan dapat menekan perkembangan kanker payudara yang diinduksi secara kimiawi tanpa toksisitas reproduksi atau endokrinologis. Pemberian genistein (flavonoid) neonatal menunjukkan efek perlindungan terhadap perkembangan selanjutnya dari kanker payudara yang diinduksi pada tikus. Hesperidin, sebuah flavanone glycoside, diketahui menghambat usus besar yang diinduksi azoxymethanol dan kanker payudara pada tikus. Sifat antikanker dari flavonoid yang terkandung dalam buah jeruk telah ditinjau oleh Carroll et al. . Beberapa flavonol, flavon, flavanon, dan isoflavon biochanin A dilaporkan memiliki aktivitas antimutagenik yang manjur. Fungsi karbonil di C-4 dari inti flavon ditemukan penting untuk aktivitasnya. Asam flavon-8-asetat juga telah terbukti memiliki efek antitumor. Dalam studi sebelumnya asam ellagic, robinetin, quercetin, dan myricetin telah terbukti menghambat tumorigenisitas BP-7, 8-diol-9, dan 10-epoxide-2 pada kulit tikus.

Konsumsi fitoestrogen yang lebih tinggi, termasuk isoflavon dan flavonoid lainnya, telah terbukti memberikan perlindungan terhadap risiko kanker prostat. Diketahui bahwa karena stres oksidatif, permulaan kanker dapat terjadi dan dengan demikian antioksidan kuat menunjukkan potensi untuk memerangi perkembangan karsinogenesis. Potensi antioksidan sebagai agen antikanker bergantung pada kompetensinya sebagai inaktivator dan inhibitor radikal oksigen. Oleh karena itu diet yang kaya akan pemulung radikal akan mengurangi aksi pemicu kanker dari beberapa radikal.

6. Aktivitas Antiviral

Senyawa alami merupakan sumber penting untuk penemuan dan pengembangan obat antivirus baru karena ketersediaannya dan efek samping yang diharapkan rendah. Flavonoid alami dengan aktivitas antivirus telah dikenali sejak 1940-an dan banyak laporan tentang aktivitas antivirus dari berbagai flavonoid tersedia. Pencarian obat yang efektif melawan human immunodeficiency virus (HIV) perlu waktu. Sebagian besar pekerjaan yang terkait dengan senyawa antivirus berkisar pada penghambatan berbagai enzim yang terkait dengan siklus hidup virus. Hubungan fungsi struktur antara flavonoid dan aktivitas penghambatan enzimnya telah diamati. Gerdin dan Srensso menunjukkan bahwa flavan-3-o1 lebih efektif daripada flavon dan flavonon dalam penghambatan selektif HIV-1, HIV-2, dan infeksi virus imunodefisiensi serupa. Baicalin, flavonoid yang diisolasi dari Scutellaria baicalensis (Lamieaceae), menghambat infeksi dan replikasi HIV-1. Baicalein dan flavonoid lain seperti robustaflavon dan hinokiflavon juga telah terbukti menghambat reverse transcriptase HIV-1. Penelitian lain mengungkapkan penghambatan masuknya HIV-1 ke dalam sel yang mengekspresikan CD4 dan koreseptor kemokin serta antagonisme reverse transcriptase HIV-1 oleh flavon O -glikosida. Katekin juga diketahui menghambat polimerase DNA HIV-1. Flavonoid seperti demethylated gardenin A dan robinetin diketahui menghambat HIV-1 proteinase. Juga telah dilaporkan bahwa flavonoid chrysin, acacetin, dan apigenin mencegah aktivasi HIV-1 melalui mekanisme baru yang mungkin melibatkan penghambatan transkripsi virus.

Berbagai kombinasi flavon dan flavonol telah terbukti menunjukkan sinergisme. Kaempferol dan luteolin menunjukkan efek sinergis terhadap virus herpes simpleks (HSV). Sinergisme juga telah dilaporkan antara flavonoid dan agen antivirus lainnya. Quercetin dilaporkan mempotensiasi efek dari 5-ethyl-2-dioxyuridine dan asiklovir terhadap HSV dan infeksi pseudorabies. Penelitian telah menunjukkan bahwa flavonol lebih aktif daripada flavon melawan virus herpes simplex tipe 1 dan urutan aktivitasnya ditemukan menjadi galangin, kaempferol, dan quercetin.

Zandi dkk. mempelajari sifat virus antidengue dari quercetin, hesperetin, naringin, dan daidzein pada berbagai tahap infeksi DENV-2 (virus dengue tipe-2) dan siklus replikasi. Quercetin ditemukan paling efektif melawan DENV-2 dalam sel Vero. Banyak flavonoid, yaitu, dihydroquercetin, dihydrofisetin, leucocyanidin, pelargonidin chloride, dan catechin, menunjukkan aktivitas melawan beberapa jenis virus termasuk HSV, virus pernapasan syncytial, virus polio dan virus Sindbis. Penghambatan polimerase virus dan pengikatan asam nukleat virus atau protein kapsid virus telah diusulkan sebagai mekanisme aksi antivirus. Daftar beberapa flavonoid dan kemanjurannya melawan virus diberikan pada Tabel 4 .

Permasalahan : 

1. Flavonoid terprenilasi akan sangat berguna pada aktivitas antikanker yang mana adanya gugus prenil akan memudahkan Flavonoid untuk masuk pada membran sel yang di tuju, Namun apa yang akan terjadi jika gugus prenil ini diganti dengan gugus geranyl yang mana kita tau gugus geranyl lebih panjang daripada prenil?